Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels UPRIMA 2mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Uprima 2 mg Sublingualtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Sublingualtablette enthält 2 mg Apomorphinhydrochlorid, entsprechend 1,71 mg Apomorphin Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Sublingualtablette.

Die 2 mg Tablette ist dunkelrot, fünfeckig und mit eingeprägter "2" auf der einen und dem Abbott-Logo auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Männem , welches das Unvermögen ist, eine ausreichende Erektion des Penis für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr zu erreichen oder aufrechtzuerhalten.

Damit Uprima wirken kann, ist eine sexuelle Stimulation erforderlich.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur sublingualen Anwendung. Die Tablette muss unter die Zunge gelegt werden, um die Auflösung zu ermöglichen.

Anwendung bei Erwachsenen

Die Sublingualtablette sollte zirka 20 Minuten vor einer sexuellen Aktivität unter die Zunge gelegt werden. Es wird empfohlen, dass der Patient mit einer Dosis von 2 mg beginnt. Falls erforderlich, kann die Dosis bei weiteren Gaben zur Erreichung des gewünschten klinischen Effekts auf 3 mg erhöht werden. Vor Einnahme einer weiteren Dosis müssen mindestens 8 Stunden vergehen. Jeder Patient muss von seinem Arzt über die richtige Anwendung von Uprima informiert werden. Um die Auflösung der Sublingualtablette zu optimieren, sollte der Patient angewiesen werden, eine kleine Menge Wasser zu trinken. Eine Sublingualtablette Uprima muss unter die Zunge gelegt werden. Bei den meisten Patienten wird sich die Tablette innerhalb von 10 Minuten vollständig aufgelöst haben. Sollte nach 20 Minuten noch ein Rest im Mund verblieben sein, kann dieser geschluckt werden. Damit Uprima wirksam sein kann, ist eine sexuelle Stimulation erforderlich. Der Patient sollte sexuell aktiv werden und mit dem Geschlechtsverkehr beginnen, wenn er sich dazu bereit fühlt. Im Durchschnitt erfolgt der Wirkungs eintritt in cirka 18 bis 19 Minuten, nachdem die Tablette unter die Zunge gelegt wurde; der Zeitraum bis zum Wirkungseintritt variiert von Patient zu Patient.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde ein Anstieg der AUC-Werte von Apomorphin und eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit beobachtet, es zeigte sich jedoch keine signifikante. Veränderung der Cmax.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfuoktion muss die maximale Dosis daher auf 2 mg begrenzt werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden signifikante Anstiege der AUC-Werte , der Cmaxund der Eliminationshalbwertszeit beobachtet. Weil diese Patientengruppe ein höheres Risiko für Nebenwirkungen trägt, darf Uprima an Patienten mit relevant eingeschränkter Leberfunktion nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung verabreicht werden. Diese Patienten können mit einer initialen Dosis von 2 mg beginnen. Jede Dosiserhöhung muss mit Vorsicht erfolgen.

Anwendung bei Kindern

Uprima darf nicht bei Kindern angewendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Uprima ist in folgenden Situationen kontraindiziert: Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile der Sublingualtablette. Bei Patienten mit schwerer, instabiler Angina pectoris, kürzlichem Myokardinfarkt, schwerer HerzinsuffIzienz oder Hypotonie und anderen Erkrankungen, die eine sexuelle Aktivität nicht ratsam erscheinen lassen.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bevor eine pharmakologische Behandlung erwogen wird, muss zur Diagnose der erektilen Dysfunktion und der ihr zugrundeliegenden Ursachen eine Anamnese und eine umfassende körperliche Untersuchung erfolgen. Vor jeglicher Behandlung der erektilen Dysfunktion muss das mögliche kardiale Risiko, das eine Wiederaufnahme der sexuellen Aktivität mit sich bringt, individuell anhand der Anamnese und des Gesundheitszustandes des Patienten vom Arzt bewertet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Uprima bei Patienten mit Rückenmarksverletzungen, multipler Sklerose und bei Patienten mit Prostatektomie oder Operation im Beckenbereich wirksam ist. Die Wirksamkeit bei Patienten mit Diabetes wurde nicht untersucht.

Mittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion darf bei Patienten mit anatomischer Penisdeformation (wie Penis deviation, kavernöse Fibrose oder Induratio penis plastica) nur mit Vorsicht angewendet werden. Uprima ist bei diesen Patientenguppen nicht ausreichend untersucht worden.

Uprima kann in seltenen Fällen (Häufigkeit: <=0,2% bei den empfohlenen Dosierungen) ein transientes vasovagales Syndrom auslösen, das sich als vorübergehende Ohnmacht/Synkope manifestieren kann. In fast allen Fällen (>90 %) gingen der Synkope prodromale Symptome, wie eine leichte bis starke Übelkeit, Erbrechen, Blässe, Schwitzen/Hitzewallungen, Schwindel oder Benommenheit voraus. Wenn die Patienten diese prodromalen Symptome bei sich beobachten, dürfen sie nicht versuchen aufzustehen, sondern müssen liegen bleiben und die Beine hoch lagern bis die Symptome verschwunden sind.

Bei Patienten mit nicht ausreichend kontrollierter Hypertonie, bekannter Hypotonie oder einer orthostatischen Hypotonie in der Anamnese, muss Uprima mit Vorsicht angewendet werden. Akuter Blutdruckabfall wurde nach Einnahme von Uprima beobachtet. Ältere Patienten könnten für solche Ereignisse und für unerwünschte Folgen anfälliger sein.

Bei Patienten, die Antihypertensiva oder nitrathaltige Arzneimittel einnehmen, darf Uprima wegen des Risikos einer Hypotonie nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch "4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- und Leberfunktion muss Uprima mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch "4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung").

Uprima ist nicht zur Anwendung bei Frauen angezeigt.

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Uprima in Kombination mit anderen Behandlungsmethoden der erektilen Dysfunktion wurden noch nicht untersucht. Daher ist die Anwendung solcher Kombinationen nicht zu empfehlen.

4.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Apomorphin hauptsächlich durch Sulfatierung und Glukuronidierung metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Apomorphin durch Substanzen, die Cytochrom P450 Isoenzyme hemmen oder induzieren, beeinflusst wird.

Untersucht wurde die Kombination von Uprima mit Nitraten und Antihypertensiva [ACE (Angiotension Converting Enzyme)-Hemmern, ß-Blockern, Kalziumantagonisten und alphal-Blockern]. SignifIkante Befunde traten nur in der Gruppe der Patienten auf, die Nitrate einnahmen. Ein Teil dieser Patienten (4/40) wies vasovagale Symptome und einen signifikanten Abfall des Blutdrucks im Stehen auf, wenn Uprima in einer höheren (5 mg) als der empfohlenen Dosis eingenommen wurde. Es wird daher empfohlen, bei Patienten die Nitrate einnehmen, Uprima nur mit Vorsicht einzusetzen.

Interaktionsstudien und/oder klinische Erfahrung mit Ondansetronhydrochlrid, Prochlorperazinmaleat und Domperidon zeigen, dass diese Arzneimittel unbedenklich zusammen mit Uprima gegeben werden können. Es wurden keine Studien mit Uprima in Kombination mit anderen Antiemetika durchgeführt, andere Kombinationen werden deshalb nicht empfohlen.

Wegen der Möglichkeit pharmakodynamischer Wechselwirkungen sollte Uprima nicht in Kombination mit zentralwirkenden Dopaminagonisten oder -antagonisten gegeben werden.

Es wurden keine Interaktionsstudien mit weiteren Mitteln zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, mit Antidepressiva, mit Antikonvulsiva oder anderen ZNS-wirksamen Arzneimitteln durchgeführt, wobei die klinische Erfahrung keine Anzeichen von Wechselwirkungen aufzeigt.

Interaktionsstudien mit Probanden, denen Alkohol und Uprima gegeben worden war, zeigten, dass gleichzeitiger Konsum von Alkohol zu einem Anstieg der Häufigkeit und des Ausmaßes der Hypotonie führen kann.

Zusätzlich kann Alkoholkonsum die sexuelle Leistungsfähigkeit vermindern.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Uprima ist zur Anwendung bei Frauen nicht angezeigt.

Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Uprima nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Uprima Schädigungen am Fötus von Schwangeren verursachen oder die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. Es ist auch nicht bekannt, ob Apomorphin in die Muttermilch übertritt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da Uprima bei einigen Patienten Schwindel, Benommenheit und gelegentlich Ohnmachtsanfälle bewirken kann, sollte für mindestens 2 Stunden nach Einnahme von Uprima oder bis oben genannten Symptome vollständig abgeklungen sind auf eine Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien haben mehr als 4000 Patienten mindestens eine Dosis Uprima erhalten. Bei Patienten, die 2 oder 3 mg Uprima einnahmen, waren die häufigsten Arzneimittelnebenwirkungen Übelkeit und Kopfschmerzen, beides trat bei etwa 7 % der Patienten auf, und Schwindel, der bei etwa 4 % der Patienten auftrat.

Tabelle 1 führt die Nebenwirkungen auf, die in klinischen Studien und nach der Markteinführung aufgetreten sind.
Die nach der Markteinführung aufgetretenen Nebenwirkungen sind mit einem Sternchen gekennzeichnet.. .

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen aufgeführt. Innerhalb eines Organsystems sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1000, < 1/100); sehr selten < 1/10000).



*1 Siehe Abschnitt "4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung".
*Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung aufgetreten sind.

4.9 Überdosierung

Uprima kann in hohen Dosen zu Erbrechen führen.
Falls die Sublingualtabletten verschluckt werden, wird die Bioverfügbarkeit von Apomorphin durch den First-pass-Effekt verringert (siehe auch "5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften").

Da es kein spezifisches Antidot für Uprima gibt, sollte die Behandlung unterstützend und symptomatisch erfolgen. Es ist ratsam, Vitalparameter wie Blutdruck und Herzfrequenz zu überwachen.

Es sollten Maßnahmen zur Vermeidung einer möglichen orthostatischen Hypotonie ergriffen werden. Die Anwendung von Domperidonmaleat, einem peripher wirkenden Dopamin-Antagonisten, kann zur Behandlung von Erbrechen in Erwägung gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Phannakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (ATC Code: G04B E).

Apomorphin ist eine sublinguale Therapie zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und wirkt über einen zentralen Mechanismus. Apomorphin ist überwiegend ein D2 dopaminerger Agonist. Die Selektivitätzu D2, D3 und D4 Rezeptoren ist 10- 100 fach höher als zu D1 und D5 Rezeptoren in den relevanten Zellen. Es wirkt im ZNS insbesondere in der hypothalamischen Region des Gehirns von der bekannt ist, dass sie an der Auslösung der Erektion beteiligt ist. Die erektogene Wirkung von Apomorphin erfolgt durch dopaminerge Signalübemittlung über oxytocinerge Bahnen. Diese Signale führen daraufhin zu lokaler Wirkung von Stickstoffmonoxid, zur Umwandlung von GTP zu cGMP und dementsprechend zur Relaxierung der glatten Muskulatur im Corpus cavernosum, welche eine Blutfüllung der Schwellkörper bedingt und damit eine Erektion auslöst.

Das klinische pharmakodynamische Profil von Apomorphin entspricht seiner dopaminergen Aktivität.

In Phase III Studien war Uprima in der 2 mg und 3 mg Dosis dem Placebo bezogen auf das primäre Zielkriterium, dem Prozentsatz an Versuchen, die in einer für einen Geschlechtsverkehr ausreichend rigiden Erektion resultierten, statistisch überlegen. Bei diesen Studien sprachen 45 % bei 2 mg (gegenüber 35 % bei Placebo) bzw. 50 % bei 3 mg (gegenüber 30 % bei Placebo) auf Uprima an.

Der durchschnittliche Zeitraum bis zur Ausbildung einer Erektion durch Uprima betrug cirka 18 - 19 Minuten (Konfidenzintervall ca. 16 - 21 Minuten).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach sublingualer Applikation werden die Plasmaspitzenkonzentrationen von Apomorphin relativ schnell erreicht (siehe unten).
Apomorphin wird schnell aus dem Plasma ausgewaschen, mit einer scheinbaren Eliminationshalbwertszeit von annähernd 3 Stunden. Aufgrund des hohen First-pass Effekts scheint Uprima,wenn es geschlucktwird, mit nur 1- 2 % der Aktivität, die nach intravenöseroder subkutaner Gabe erreicht wird, nahezu wirkungslos zu sein.

Resorption:
Apomorphin wird von der unter der Zunge liegenden Schleimhaut schnell resorbiert und kann im Plasma innerhalb von 10 Minuten, nachdem die Sublingualtablette unter die Zunge gelegt wurde, nachgewiesen werden. Plasmaspitzenkonzentrationen werden innerhalb von cirka 40 -60 Minuten erreicht. Eine Erhöhung der Wirkstärke der Uprima Sublingualtabletten führt zu einem dosisproportionalen Anstieg von Cmaxund AUC~. Die Bioverfügbarkeit von Apomorphin als Sublingualtablette beträgt bezogen auf eine subkutane Verabreichung ca. 17 - 18 %.

Verteilung:
Apomorphin ist zu etwa 90 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Bindung ist zwischen 1,0 und 1000 ng/ml konzentrationsunabhängig, diese Konzentrationen überschreiten die mit den empfohlenen Dosen erreichbaren Konzentrationen.

Metabolismus:
Apomorphin wird umfassend metabolisiert. Hauptsächliche Endprodukte der Metabolisierung sind Konjugate durch Glukuronidierung und Sulfatierung. Metabolisierung von Apomorphin durch N-Demethylierung führt zur Bildung von Norapomorphin, das zum Glucuronid und Sulfatkonjugaten umgewandelt wird. Der Hauptmetabolit im Plasma ist bei Personen, die Apomorphin in einer einzigen Dosis sublingual erhielten, Apomorphin-Sulfat.
Die Glucuronide von Apomorphin und Norapomorphin werden im Plasma in geringeren Konzentrationen gefunden. Von diesen Verbindungen wird nicht erwartet, dass sie pharmakologisch wirksam sind.
In vitro Daten lassen vermuten, dass Uprima in der empfohlenen Dosis die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch die Cytochrom P450 Isoformen CYPIA2, 3A4, 2C9, 2C19 oder 2D6 wahrscheinlich nicht hemmen wird.

Elimination:
Nach einer sublingual verabreichten Dosis von 2 mg [¹⁴C] Apomorphin, wurde dieses radioaktiv markierte Material sowohl über den Urin (93 %) als auch über den Stuhl (16 %) ausgeschieden. Weniger als 2 % der Apomorphin-Dosis wurden über den Urin als freies Apomorphin ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen:

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Apomorphin (5 mg) wurde bei gesunden männlichen Probanden, die älter als 65 Jahre waren, untersucht. Bei älteren Probanden war tmax 36 % länger und Cmax 21 % niedriger als bei jüngeren Probanden. Die AUC war bei den Älteren um 11 % erhöht. Dosierungsempfehlungen: siehe auch Abschnitt "4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung".

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die AUC von Apomorphin war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance 40 - 80 ml/min/l,73m²)um 4 % erhöht, in mäßig schweren Fällen (KreatininClearance 10- 40 ml/min/l,73 m²)um 52 % und bei schweren Fällen < 10 ml/min/l,73 m²)um 67 %. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Apomorphin erhöht sich wahrscheinlich um 0,24 Stunden mit jeder Verminderung der Kreatinin-Clearance um 10 ml/min/1.73 m². Cmax wurde nicht signifikant beeinflusst. Dosierungsempfehlungen: siehe auch Abschnitt "4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung" .

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die mittlere Cmaxund AUC waren bei Personen mit unterschiedlicher Schwere einer Leberinsuffizienz verglichenmit gesundenPatienten um 16- 62 %und 35 - 68 % höher. Die scheinbareterminale Eliminationshalbwertszeit von Apomorphin 2 mg betrug 1,8 - 3,5 Stunden bei Patienten mit Leberinsuffizienz verglichen zu 1,9 Stunden bei normalen Probanden. Dosierungsempfehlungen: siehe auch Abschnitt "4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung".

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten, aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Kanzerogenität zeigten keine speziellen Risiken :fiirden Menschen. Apomorphin hat keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten. Untersuchungsresultate bei Tieren beinhalten Verhaltens störungen, retinale Atrophie, Leydig Zell-Tumore und Blutbildveränderungen. Alle diese Ereignisse traten bei wesentlich höheren Dosierungen auf, als in den klinischen Studien verwendet. Sie waren artspezifisch und werden als nicht relevant fiir die klinische Anwendung von Uprima angesehen.